Leukemia merupakan penyakit keganasan hematologik yang paling sering terjadi pada anak. Tipe Leukemia Limfoblastik Akut (LLA) merupakan penyebab kematian tertinggi pada anak penderita leukemia. Angka keberhasilan pasien LLA mencapai remisi setelah fase induksi lebih dari 90%, namun di negara maju, 11% di antaranya mengalami relaps pada fase pemeliharaan.
Untuk mencapai remisi yang lama, pasien LLA membutuhkan terapi fase pemeliharaan selama 2−3 tahun dengan merkaptopurin (6MP) sebagai obat utama. Obat 6MP bersifat mielosupresi untuk menekan pertumbuhan sel blas, namun di sisi lain dapat menimbulkan efek samping mielotoksisitas. Mielotoksisitas tidak hanya mengancam jiwa, namun juga merupakan penyebab utama penghentian terapi, yang dapat meningkatkan risiko relaps.
Manfaat dan keamanan 6MP dipengaruhi oleh aktivitas enzim thiopurine methyl transferase (TPMT). Enzim TPMT memetabolisme 6MP menjadi metabolit yang kurang aktif, 6-methyl mercaptopurine. Aktivitas enzim TPMT ini dipengaruhi polimorfisme genetik autosom ko-dominan pada berbagai populasi etnik. Pasien dengan genotip alel mutan TPMT, memiliki aktivitas enzim TPMT yang rendah dibandingkan genotip normal, sehingga menyebabkan 6MP lebih banyak dimetabolisme menjadi metabolit aktifnya, 6-thioguanine nucleotide (6TGN). Hal ini mengakibatkan meningkatnya risiko hematotoksisitas pada pasien dengan genotip alel mutan.
Panduan pengobatan di Amerika dan Eropa merekomendasikan pemeriksaan rutin genotip TPMT untuk penyesuaian dosis awal 6MP guna menghindari hematotoksisitas. Pasien dengan alel mutan TPMT heterozigot diberikan 6MP mulai dengan 30-70% dari dosis standar, dan pasien alel mutan TPMT homozigot diberikan sepersepuluh dosis standar 6MP. Sejumlah studi menilai hubungan genotip TPMT dengan hematotoksisitas di populasi Asia telah dilakukan, namun hasilnya masih kontroversial.
Di Indonesia, data genotip TPMT belum ada, namun terapi 6MP diberikan dengan dosis awal yang sama dan belum pernah dilakukan pemantauan kadar metabolit 6MP. Untuk itu, diperlukan penelitian mengenai genotip TPMT pada pasien LLA anak di Indonesia dan bagaimana hubungannya dengan kadar metabolit 6MP. Kemudian, apakah keduanya memengaruhi terjadinya toksisitas hematologi selama fase pemeliharaan. Berdasarkan latar belakang tersebut diperlukan penelitian untuk mengetahui hematotoksisitas fase pemeliharaan dan beberapa faktor yang berperan pada populasi LLA anak di Indonesia.
Penelitian kemudian dilakukan oleh staf pengajar Departemen Farmakologi dan Teraputik FKUI, dr. Dewi Selvina Rosdiana Hutapea, M.Kes. Data penelitian menunjukkan bahwa pada pasien LLA anak di rumah sakit tempat penelitian dilakukan, frekuensi alel mutan TPMT < 1%, dan tidak ada hubungan genotip TPMT dengan hematotoksisitas.
Studi ini mengonfirmasi bahwa pemeriksaan rutin genotip TPMT di klinik tidak diperlukan. Prosedur yang dilakukan di klinik selama ini telah memadai, yaitu penyesuaian dosis 6MP dilakukan berdasarkan pada respons klinis pasien dan hasil pemeriksaan darah, yang mudah dilakukan dengan biaya yang murah. Kadar obat aktif di dalam darah berhubungan dengan hematotoksisitas, namun pengukuran kadar obat aktif di dalam darah memiliki beberapa kekurangan antara lain belum adanya rentang kadar terapi obat 6MP yang disepakati untuk pasien LLA anak, hal ini disebabkan adanya variasi kadar obat aktif antar- dan intra- pasien; membutuhkan biaya yang cukup mahal; dan hasil pengukuran sangat dipengaruhi kepatuhan pasien minum obat.
Pemaparan hasil penelitian tersebut dipresentasikan oleh dr. Dewi Selvina Rosdiana Hutapea, M.Kes pada sidang promosi doktoralnya, Jumat (12/4/2019) lalu di Ruang Auditorium Lt. 3, Gedung IMERI FKUI, Salemba.
Disertasi berjudul “Toksisitas Hematologi pada Leukemia Limfoblastik Akut Anak yang Mendapat Terapi Pemeliharaan: Kajian Khusus Terhadap Genotip dan Fenotip Metabolisme Merkaptopurin” berhasil dipertahankan di hadapan tim penguji yang diketuai oleh Dr. dr. Suhendro, SpPD-KPTI dengan anggota tim penguji Prof. Dr. dr. Saptawati Bardosono, MSc; dr. Instiaty, SpFK, PhD; dan Dr. Dra. Lucia Rizka A, Apt, Pharm, MARS (Badan Pengawas Obat dan Makanan).
Di akhir sidang, Prof. Dr. dr. Ari Fahrial Syam, SpPD-KGEH, MMB, selaku ketua sidang mengangkat dr. Dewi Selvina Rosdiana Hutapea, M.Kes sebagai Doktor dalam bidang Ilmu Kedokteran di FKUI. Melalui sambutannya, promotor Prof. Dr. dr. Rianto Setiabudy, SpFK dan ko-promotor Prof. dr. Djajadiman Gatot, SpA(K) dan Dr. Melva Louisa, S.Si, M.Biomed berharap hasil penelitian ini dapat menjadi bahan pertimbangan bagi klinisi untuk menilai perlu atau tidaknya melakukan pemeriksaan genotip TPMT sebelum pengobatan 6MP dan memberikan dosis awal 6MP berdasarkan hasil genotip TPMT pasien.
(Humas FKUI)